Tryptophan-Supplementation - ein Update 2010


Inhalt
  • Therapeutische Wirkungen von Tryptophan
  • Einfluss von Tryptophan auf das Serotoninsystem im Gehirn
  • Tryptophan – mehr als ein rezeptfreies Schlafmittel
  • Einfluss von Tryptophan auf Stimmungslage – Behandlung von Störungen der Affektivität
  • Unter welchen Tryptophan-Dosierungen kann eine ausreichende therapeutische Wirkung erwartet werden?
  • Unter welchen Bedingungen kommt es zur maximalen Aufnahme von Tryptophan ins Gehirn – oder wie stimuliert man optimal die zentrale Serotoninsynthese?
  • Körperliche Ausdauerbelastungen als Möglichkeit die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan zu erhöhen
  • Weitere Wirkstoffe mit Einfluss auf die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan
  • Die Hemmung der Tryptophan-abbauenden Enzyme erhöht die zentrale Tryptophan-Verfügbarkeit
  • Die Auswirkungen von Stress auf das Tryptophan-Serotonin-System
  • Wie könnte ein geeignetes Behandlungsschema für die Tryptophan-Einnahme aussehen?
  • Empfohlene Therapiedauer
  • Tryptophan-Entzug
  • Was sind weitere, negative Begleiterscheinungen einer regelmäßigen Tryptophan-Supplementation? Wie lassen sich diese verhindern?
  • Ist die Einnahme von 5-HTP eine Alternative zur Tryptophan-Supplementation?
  • Gibt es andere Möglichkeiten, außer der Einnahme von Tryptophan-Tabletten, die Tryptophan-Zufuhr zu erhöhen und nachfolgend die Serotoninsynthese zu stimulieren?
  • Wechselwirkungen zwischen Tryptophan und Dopamin
  • Tryptophan – Wechselwirkung mit Schmerzmittel Tramadol
  • Wie verändert sich die langfristige Tryptophan-Behandlung unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen mit dem Dopaminsystem?
  • Warum sind die Studienergebnisse zur Tryptophangabe in Bezug auf die antidepressive Wirkung so inkonsistent?
  • Warum findet Tryptophan in der Therapie der Depression so wenig Berücksichtigung?

Tryptophan-Supplementation – ein Update

In zahlreichen Ländern ist Tryptophan (Tryptophan) als nicht-verschreibungspflichtiges Arzneimittel erhältlich. Die Supplementation von Tryptophan – ohne ärztliche Verordnung – hat einen hohen Stellenwert in der Selbstmedikation zur Behandlung von Stimmungsschwankungen, aber auch zur Korrektur persönlichkeitsbedingter Störungen der Affektivität, insbesondere von erhöhter Impulsivität (aan het Rot et al. 2006). Darüber hinaus wird Tryptophan zur unterstützenden Behandlung neben selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zur Therapie depressiver Störungen eingesetzt (Lowe et al. 2006). Bestimmte Persönlichkeitsstörungen, aber auch vorübergehende affektive Störungen und Stimmungsschwankungen können ihre Ursache in einer Dysfunktion des Serotoninsystems haben (Wilson et al. 2009). Diese Störung wiederum ist nicht selten durch einen relativen Tryptophan-Mangel bedingt (Richard et al. 2009). Mit der Tryptophan-Supplementation besteht die Möglichkeit diese Störung pathophysiologisch kausal zu behandeln. Leider hat diese nebenwirkungsarme Therapieoption gegenwärtig bei Ärzten nur einen geringen Stellenwert. Der fehlende Wirksamkeitsnachweis durch randomisiert kontrollierte Studien (RCT) kann als mögliche Erklärung angenommen werden. Um optimal wirksam zu sein, müssen bei der Tryptophan-Supplementation besondere Einnahmebedingungen berücksichtigt werden. Die Unkenntnis dieser Zusammenhänge führt zu einer mangelnden Wirksamkeit und als dessen Folge zu einer geringen Akzeptanz der Therapie. Die besonderen Einnahmebedingungen scheinen auf Patientenseite zusätzlich die Akzeptanz für die Tryptophan-Behandlung zu reduzieren.
Die Aminosäure Tryptophan ist die entscheidende Vorläufersubstanz für die Bildung von Serotonin. Der größte Teil des Gesamtkörper-Serotonins befindet sich im Gastrointestinaltrakt (Sanger 2008). Obgleich mengenmäßig zu vernachlässigen, kommt dem Serotoningehalt im Gehirn eine ganz entscheidende Bedeutung zu (Richard et al. 2009). Als Neurotransmitter im Gehirn nimmt Serotonin ganz wesentlich Einfluss auf das Verhalten und die Stimmung. Serotonin ist zudem an weiteren physiologische Funktionen, wie Schlaf und Appetit beteiligt. Ein Mangel an Serotonin scheint wesentlich an der Entstehung bestimmter Formen der Depression beteiligt zu sein. Ein andauernder Tryptophanmangel führt zwangsläufig zu einer reduzierten Serotoninbildung. Die Vulnerabilität gegenüber einem Serotonin- bzw. Tryptophanmangel ist individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt (Richard et al. 2009, Jans et al. 2007). Die Vulnerabilität scheint zum einen genetisch bedingt zu sein (Roiser JP et al. 2006, Firk et Markus 2009 b), scheint sich aber auch als Folge von chronischen Stress zu entwickeln (Jans et al. 2007, Firk et Markus 2009). Die regelmäßige Behandlung mit Tryptophan zeigt bei entsprechend vulnerablen Personen einen positiven Einfluss auf die Stimmungslage und kann depressive Symptome bessern (Murphy et al. 2006, Markus et al. 2008). Besonders wirksam scheint diese Aminosäure in der Therapie von affektiven Störungen zu sein. Beispielsweise lässt sich eine übermäßige Impulsivität (aan het Rot et al. 2006), aber auch Irritabilität (Steinberg et al. 1999) mit Tryptophan reduzieren. 
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Tryptophan (L-Tryptophan) ist eine essentielle Aminosäure. Eine ausgewogene Ernährung mit normalem Proteinanteil sichert eine ausreichende Versorgung mit Tryptophan. Von den 20 Aminosäuren im menschlichen Körper weist Tryptophan die niedrigste Konzentration auf und auch die Gewebespeicher gelten als minimal (Monographie L-Tryptophan 2006). Als Konsequenz daraus wird Tryptophan als eine der geschwindigkeitsbestimmenden Aminosäuren für die Proteinsynthese angesehen. Die durchschnittliche tägliche Aufnahme wird mit 1 – 1,5 g angegeben (Benedict et al. 1983, Richard et al. 2009). Durch die Erhöhung des Proteinanteils in der täglichen Ernährung lässt sich zwar die Gesamt-Tryptophanzufuhr erhöhen, dies bleibt in der Regel jedoch ohne Auswirkungen auf den Serotoninstoffwechsel im Gehirn (Fernstrom et al. 1979). Positive Effekte auf z.B. depressive Störungen lassen sich auf diesen Wege nicht erreichen. Eine Erhöhung des relativen Tryptophan-Anteils an der Gesamtproteinzufuhr scheint hingegen eine Möglichkeit die Serotonin-Bildung im Gehirn zu beeinflussen. Um den Tryptophan-Anteil an der Gesamteiweißzufuhr zu erhöhen, eignet sich neben der Tryptophan-Supplementation insbesondere Molkeprotein, das einen relativ hohen Tryptophan-Gehalt aufweist. Ein hoher Kohlenhydratanteil in der Ernährung und insbesondere die isolierte Zufuhr von Kohlenhydraten scheint sich ebenfalls positiv auf die Serotoninsynthese auszuwirken (Lieberman et al. 1986, Richard et al. 2009).

Ein Tryptophan-Mangel hat bereits kurzfristig einen direkten Einfluss auf den Serotonin-Stoffwechsel im Gehirn und führt bei vulnerablen Personen zu einer verminderten Stimmung (Jans et al 2007, Moreno et al. 2000) und zur Beeinträchtigung des Lernens und des Gedächtnisses (Park et al. 1994). Die unmittelbaren Folgen eines unter Studienbedingungen erzeugten relativen Tryptophan-Mangels können bei einzelnen Personen sehr ausgeprägt sein. Eine tryptophan-arme bzw. -freie Ernährung hat innerhalb von 5 - 7 Std. (Richard et al. 2009) einen negativen Effekt auf die Stimmungslage und kann affektive Störungen nach sich ziehen, wie z.B. eine erhöhte Impulsivität (Dougherty et al. 2007, Walderhaug et al. 2007, Schweighofer et al. 2008) oder Aggressivität (Moeller et al. 1996). Darüber hinaus sind frühzeitig Gedächtnisleistungen, wie z.B. die Konsolidierung von Gelernten gestört (Park et al. 1994, Sambeth et al. 2007). Es liegen zudem Hinweise vor, dass ein Tryptophan-Mangel das Treffen von Entscheidungen deutlich verzögert zu sein (Rogers et al. 1999). Die Vulnerabilität gegenüber Stress scheint ebenfalls unter einem Tryptophan-Mangel deutlich zuzunehmen (Firk et Markus 2008).


Therapeutische Wirkungen von Tryptophan

Tryptophan ist u.a. in Deutschland als Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen zugelassen. L-Tryptophan ist ein nicht-rezeptpflichtiges Arzneimittel und wird in einer Dosierung von 500 mg pro Tablette angeboten. In der wissenschaftlichen Literatur steht seit Jahren ein weiteres Anwendungsgebiet im Focus: die Behandlung von depressiven Störungen. Als wichtige Vorläufersubstanz zur Bildung von Serotonin (5-Hydroxytryptamin) kann Tryptophan direkt in den Stoffwechsel dieses zentralen Neurotransmitters eingreifen. Die Beeinflussung des Serotoninsystems mit der Wirkstoffklasse der selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) hat sich in den vergangenen 20 Jahren als die wirksamste Therapieoption zur Behandlung der Depression herauskristallisiert (Petersen et al. 2002). Neben der Beeinflussung von depressiven Symptomen hat sich die Tryptophan-Gabe als wirksam zur Minderung von Störungen der Affektivität, insbesondere zur Behandlung von starker Impulsivität erwiesen (aan het Rot et al. 2006). Bei der saisonal abhängige Depression (SAD), der so genannten Winterdepression, verschlechtert sich aufgrund der verkürzten Tage mit fehlendem Tageslichteinfluss die Stimmungslage empfindlicher Menschen. Neben der in seiner Wirksamkeit gut belegten Lichttherapie (10.000 Lux für mind. 30 Min) scheint auch hier die Tryptophan-Gabe einen zusätzlichen positiven Effekt zu haben (Lam et al. 1997). Es liegen zudem Hinweise vor, dass sich eine Tryptophan-Gabe positiv auf kognitive Fähigkeiten auswirkt (Haider et al. 2006). Ein wesentlicher Unterschied von Tryptophan im Vergleich zu den als Therapiestandard für depressive Erkrankungen geltenden Serotonin-Wiederaufnahmehemmern besteht in der Zeit bis zum Wirkungseintritt. Während die Tryptophan-Wirkung auf die Symptomatik in der Regel bereits nach ca. einer Woche nachweisbar ist (Levitan et al. 2000), benötigen die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer deutlich länger (2 – 3 Wochen) bis die Patienten über eine Besserung der Beschwerden berichten. Es liegen zudem Hinweise vor, dass die sich die Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern durch die zusätzliche Gabe von Tryptophan steigern lässt (Lowe et al. 2006, Levitan et al. 2000).


Einfluss von Tryptophan auf das Serotoninsystem im Gehirn

Die Umwandlung von Tryptophan in 5-Hydroxythryptophan und schließlich in 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) im ZNS ist durch exogene Zufuhr von Tryptophan stimulierbar. Notwendige Voraussetzung für eine ausreichende Serotoninsynthese im Gehirn scheint ein stetiges Angebot von freiem Tryptophan an der Blut-Hirn-Schranke zu sein.
Nach der Aufnahme von Tryptophan über die Blut-Hirn-Schranke ist der erste Schritt die Hydroxylierung durch das Enzym Tryptophan-Hydroxylase. Diese Reaktion ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt auf dem Weg zur Serotoninsynthese. Dieses Enzym ist unter physiologischen Bedingungen nur halb gesättigt (Young et Gautier 1981) und durch ein hohes Substratangebot in seiner Aktivität weiter stimulierbar (Fernstrom und Wurtman 1972, Heuther et al. 1992), d.h. eine hohe Konzentration an freiem Tryptophan an der BH-Schranke führt zu einer vermehrten Bildung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), einer Vorstufe des Serotonins (5-Hydroxytryptamin). Zu beachten ist, dass sowohl ein Vitamin-B6- (Hvas et al 2004) als auch ein Magnesium-Mangel (Durlach J. et al 2002, Korbitz BC. 1970) die Aktivität des Enzyms hemmt und damit die Serotonin-Synthese reduziert. Gleiches gilt für Coffein, das ebenfalls die Aktivität des Enzyms Tryptophan-Hydroxylase reduziert (Lim et al 2001). Ein regelmäßiger Kaffeegenuss kann sich daher ungünstig auf die Serotoninsynthese auswirken.


Tryptophan – mehr als ein rezeptfreies Schlafmittel

Die schlafanstoßende Wirkung von Tryptophan ist nach dessen Aufnahme ins Gehirn und Metabolisierung zu Melatonin zu erklären (Cubero et al. 2006, Heuther et al. 1992).
Die Gabe von Tryptophan in Dosen von 1 - 1,5 g hat als Sofort-Effekt eine schlafanstoßende Wirkung, die nach ca. 30 Min. eintritt (Hartmann 1982). Diese Wirkung tritt nur auf, wenn Tryptophan in der zweiten Tageshälfte verabreicht wird und man sich zudem in einem körperlichen Ruhezustand befindet. Die unterschiedliche Wirkung von Tryptophan zu verschiedenen Tageszeiten steht möglicherweise mit der endogenen circadianen Rhythmik von freiem Tryptophan im Blut im Zusammenhang. Die natürliche circadiane Rhythmik der Plasmaspiegel an freiem Tryptophan weist ihr Minimum in der Nacht auf, während das Maximum am frühen Abend beobachtet wird (Eynard et al. 1993). Begleitet wird die schlafanstoßende Wirkung von einer Tryptophan-spezifischen Wahrnehmungsstörung, die als angenehm beschrieben wird. Körperliche Aktivität nach Einnahme von Tryptophan verhindert die schlafanstoßende Wirkung vollständig. Auch die mentale Konzentration bei anderen Alltagsaktivitäten ist direkt nach Tryptophan-Einnahme nicht beeinträchtigt. Sehr selten werden leichte Wahrnehmungsstörungen auch unter sportlicher Belastung beobachtet, aber ohne die Leistungsfähigkeit oder die Koordination wesentlich zu beeinflussen. 

Die spät abendliche Aufnahme von Tryptophan sollte mit deutlichem Abstand zur letzten Mahlzeit stattfinden. Unter diesen Bedingungen ist eine gute Bioverfügbarkeit für die zentrale Serotonin-Synthese und die Umwandlung zu Melatonin gegeben.


Einfluss von Tryptophan auf Stimmungslage – Behandlung von Störungen der Affektivität 

Die stimmungsaufhellende Wirkung von Tryptophan erfordert eine gezielte Supplemtation. Erste Anzeichen einer verbesserten Stimmungslage werden bereits nach 3 bis 4 Tagen (1,5 - 3 g /Tag) Einnahme spürbar. Nach 2 bis 3 Wochen sollte eine deutliche subjektive Besserung der Symptomatik nachweisbar sein. Nach Rückbildung der Beschwerdesymptomatik ist ein Auslassversuch angezeigt. In Abhängigkeit von der Ursache des Serotoninmangels können die Symptome innerhalb weniger Wochen erneut auftreten. In diesen Fällen bedarf nach Ende der Therapiephase es in der Regel einer Erhaltungstherapie mit Tryptophan. Eine Tryptophan-Tagesdosis von 1,5 – 3 g an 3 bis 4 Tagen der Woche scheint ausreichend zu sein, die positiven Wirkungen zu erhalten. 

Affektive Störungen gehen häufig mit einer Beeinflussung des subjektiven Befindens und Erlebens einher und wirken sich negativ auf Vorstellungs- und Denkinhalte aus. Typische Symptome sind negative Affekte mit missbilligendem Gesichtsausdruck, Vermeidungsverhalten einhergehend mit negativer Stimmung. Viele dieser Symptome sprechen ebenfalls gut auf eine Tryptophan-Behandlung an.
Auch eine Affektinkontinenz mit fehlender Beherrschung von Gefühlen und Gefühlsäußerungen, die bei geringen Anlässen übertrieben und unkontrolliert sind, können durch eine Stimulation der Serotoninsynthese positiv beeinflusst werden. Bei diesen Menschen, die zur Impulsivität neigen, reduziert sich diese unter Tryptophan-Supplementation (mindestens 2 bis 4 Wochen, Dosis 1,5 – 3 g /Tag).
Auch eine allgemeine, unspezifisch erhöhte Reizbarkeit, Irritabilität oder Unausgeglichenheit, der keine klaren Ursachen zuzuordnen sind, kann auf eine Tryptophan-Supplementation ansprechen.


Unter welchen Tryptophan-Dosierungen kann eine ausreichende therapeutische Wirkung erwartet werden? 

Der als sicher und wirksam bewertete Dosisbereich von Tryptophan wird mit 0,4 – 4 g täglich angegeben (Monographie L-Tryptophan). In zahlreichen Studien zur Behandlung der Depression mit Tryptophan wurden Dosierungen von täglich 6 g verabreicht (Herrington et al. 1974, D’Elia et al. 1977, Steinberg et al. 1999). Als ergänzende Therapie wurde Tryptophan auch in Dosierungen von 3 g täglich erfolgreich eingesetzt (Lam et al. 1997). Als Schlafmittel sind hingegen bereits Dosen von ≥ 1 g ausreichend wirksam. Die wiederholte Gabe von täglich 1,5 – 3 g Tryptophan über ca. 2 bis 3 Wochen scheint ausreichend, um einen relativen zentralen Serotoninmangel auszugleichen und um positive Veränderungen anzustoßen (aan het Rot et al. 2006). Eine tägliche Dosis von 1,5 g Tryptophan ist allerdings nur dann ausreichend, wenn die Rahmenbedingungen der Aufnahme so gestaltet sind, dass hohe Konzentrationen an freiem Tryptophan an der Blut-Hirn-Schranke über einen ausreichend langen Zeitraum wirksam sind. Die Einnahme von z.B. 1,5 g Tryptophan zusammen mit einer normalen Mahlzeit sind nicht geeignet, das Angebot an freiem Tryptophan an der B-H-Schranke entscheidend zu erhöhen. Grundsätzlich ist die Aufnahme von Tryptophan zusammen mit eiweißhaltigen Nahrungsmitteln ungeeignet die zentrale Serotoninsynthese wesentlich zu beeinflussen. Dementsprechend sind 1,5 - 3 g tägliche Tryptophan-Gabe nur dann ausreichend, wenn die Einnahme im nüchternen Zustand, d.h. > 3 Std. nach der letzten und frühestens 2 Std. vor der nächsten Mahlzeit erfolgt. Weiter optimiert wird die Konzentration an freiem Tryptophan, wenn die Tryptophan-Einnahme nach einer längeren Nüchternphase (am Morgen vor der ersten Mahlzeit) stattfindet. Unter einer langandauernden Ausdauerbelastung (z.B. Laufen oder Radfahren), ohne zwischenzeitliche Energiezufuhr, werden nahezu optimale Bedingungen erreicht, um die Aufnahme ins ZNS und die zentrale Serotoninsynthese zu stimulieren (Chaouloff 1997).


Unter welchen Bedingungen kommt es zur maximalen Aufnahme von Tryptophan ins Gehirn – oder wie stimuliert man optimal die zentrale Serotoninsynthese?

Tryptophan konkurriert mit anderen Aminosäuren wie Phenylalanin, Tyrosin, Valin, Leucin und Isoleucin um den gleichen Transporter an der Blut-Hirn-Schranke (BH-Schranke). Diese Aminosäuren zählen zu der Gruppe der großen neutralen (LNAA) bzw. verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA). Ein niedriges Verhältnis von Tryptophan zu den konkurrierenden AS wurde wiederholt bei depressiven Patienten beobachtet (Möller 1985, Kaneko et al. 1992). Nur die freie, nicht proteingebundene Form des Tryptophan kann die BH-Schranke passieren. Voraussetzungen für eine maximale Tryptophan-Aufnahme sind demnach ein hoher Anteil an freiem Tryptophan an der Gesamt-Tryptophanmenge im Blut und eine geringe Konzentration konkurrierender Aminosäuren (LNAA, BCAA). Pharmakokinetische Untersuchungen deuten darauf hin, dass ausreichend hohe Dosen von Tryptophan (mindestens 1 - 1,5 g pro Einzeldosis) verabreicht werden müssen, um die notwendigen hohen Konzentrationen von freiem Tryptophan an der BH-Schranke zu erreichen (Green et al. 1980). In diesen Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass die Konzentration an freiem Tryptophan nur innerhalb der ersten 2 bis 3 Std. nach oraler Aufnahme ausreichend hoch sind, um eine effektive Aufnahme ins Gehirn zu gewährleisten. Um die zentrale Serotoninsynthese zu stimulieren, schein es zudem notwendig, dass ein Schwellenwert im Verhältnis von Tryptophan zu den konkurrierenden Aminosäuren im Plasma (Tryptophan/LNAA-Verhältnis) überschritten wird. Demnach wäre eine Zunahme des Tryptophan/LNAA-Verhältnisses im Plasma von 40 – 70% im Vergleich zum Ausgangwert erforderlich (Markus et al. 2008).


Körperliche Ausdauerbelastungen als Möglichkeit die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan zu erhöhen

Unter langandauernden körperlichen Ausdauerbelastungen kommt es zu Stoffwechselveränderungen, die sich günstig auf die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan auswirken (Chaouloff 1997). Tierexperimentelle Untersuchungen deuten zudem darauf hin, dass Ausdauerbelastungen zu einer Stimulation der endogenen Serotoninsynthese führen. Die Gabe von Tryptophan vor einer Ausdauerbelastung führt zu einem weiteren Anstieg der Serotoninsynthese im Gehirn (Meeusen et al. 1996)
Aus zahlreichen Untersuchungen mit Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol, Clenbuterol) ist bekannt, dass diese Wirkstoffe – wahrscheinlich über eine die Aktivierung von zentralen Beta-2-Rezeptoren – die Aufnahme von Tryptophan in das ZNS fördern (Lenard et al. 2003). Unter intensiven Ausdauerbelastungen kommt es physiologischerweise über die erhöhte Noradrenalin/Adrenalin-Ausschüttung ebenfalls zur Aktivierung von Beta-2-Rezeptoren und über diesen Wirkmechanismus wahrscheinlich zu einer erhöhten zentralen Verfügbarkeit von Tryptophan.
Da die Aufnahme von Tryptophan an der Blut-Hirn-Schranke u.a. abhängig ist von der Konzentration der das gleiche Transportsystem nutzenden verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) , hat die unter körperlicher Belastung vermehrt stattfindende Aufnahme von BCAA (Leucin, Isoleucin, Valin) in die Arbeitsmuskulatur einen günstigen Effekt auf die Tryptophan-Aufnahme ins Gehirn (Blomstrand et al. 1991). BCAA werden bei langandauernden Ausdauerbelastungen unter Einfluss von Insulin bzw. insulinunabhängig zur Energiebereitstellung in die Muskelzellen aufgenommen. Das Tryptophan/BCAA Verhältnis im Blut wird im Laufe einer Ausdauerbelastung immer weiter zugunsten des Tryptophans verschoben und damit steigt auch die Wahrscheinlichkeit der Tryptophan-Aufnahme ins Gehirn.
Zudem konkurriert Tryptophan mit freien Fettsäuren (FFA) um die Bindung an Albumin im Blut. Nur das nicht Albumin-gebundene Tryptophan kann die BH-Schranke passieren. Alle Bedingungen, die den Anteil an FFA im Blut erhöhen, steigern auch die Konzentration an freiem Tryptophan (Struder et al. 1996). Aus diesen Beobachtungen wäre abzuleiten, dass Belastungen mit niedriger Intensität besonders geeignet wären, die zentrale Tryptophanaufnahme bzw. die Serotoninsynthese zu steigern. Verschiedene Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass insbesondere intensive Belastungen die Serotoninsynthese erhöhen (Caperuto et al. 2009). Ein Kompromiss wäre demnach eine hohe Belastungsintensität, bei der aber trotzdem noch ein wesentlicher Teil der Energiebereitstellung über den Fettstoffwechsel erfolgt (70% - 75% VO2max), Auch unter dieser Intensität steigt im Laufe der Belastung die Konzentration an freien Fettsäuren kontinuierlich an (Strüder et al. 1997). Ab einer Belastungsdauer von 40 - 60 Min. nimmt parallel zur FFA-Konzentration auch die Fraktion an freiem Tryptophan zu. Wird die Ausdauerbelastung zudem in einem Nüchtern-Zustand begonnen (letzte Nahrungsaufnahme > 4 Std zurückliegend), liegen die FFA-Spiegel schon zu Belastungsbeginn hoch. Wird unter diesen Bedingungen 30 Min. vor Belastungsbeginn Tryptophan in einer Dosis von 1,5 g zugeführt, werden schon frühzeitig hohe Konzentrationen an freiem Tryptophan im Blut erreicht. Die Tryptophan-Aufnahme sollte mit mindestens 100 ml Wasser erfolgen (kein Fruchtsaft, da die nachfolgende Insulinfreisetzung die FFA-Spiegel reduziert). Bis zur systemischen Verfügbarkeit von Tryptophan vergehen ca. 30 Min. Über den gesamten Belastungszeitraum bestehen dann optimale Voraussetzungen für die Tryptophan-Aufnahme in ZNS. Da auch nach Belastungsende die Konzentration an FFA noch mindestens für eine Stunde erhöht bleiben (Henderson et al. 2007), sollte die nächste Mahlzeit erst mit zeitlicher Verzögerung aufgenommen werden, damit über einen insgesamt langen Zeitraum optimale Bedingungen für die Tryptophan-Aufnahme ins Gehirn erhalten bleiben. Langandauernde Ausdauerbelastungen führen nur dann zu einer erhöhten Tryptophan-Aufnahme ins ZNS, wenn während der Belastung keine Kohlenhydrate zugeführt werden (Blomstrand et al. 2005).


Weitere Wirkstoffe mit Einfluss auf die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan 

Die folgenden Substanzen mit Wirkung auf die Konzentration an FFA können daher indirekt die Tryptophan-Aufnahme ins ZNS beeinflussen. Die Gabe von Chrom (Chrom-Picolinat) führt akut und chronisch zu einem Anstieg des freien Tryptophan, wahrscheinlich über die Erhöhung von FFA (Franklin and Odontiadis 2004).
Für die Heparin-Gabe, als Antikoagulanz (zur Hemmung der Blutgerinnung) ist ein Anstieg der Konzentration an freiem Tryptophan dokumentiert, die auf eine Erhöhung der FFA-Spiegel unter Heparin zurückgeführt werden kann (Struder et al. 1996).
Die Aufnahme von Coffein führt zwar zu einem Anstieg der FFA und erhöht dadurch auch den freien, nicht proteingebundenen Anteil des Tryptophan, zeigt jedoch einen hemmenden Effekt auf die Serotoninsynthese (Hemmung des Enzyms Tryptophan-Hydroxylase, Lim et al. 2001) und kann daher als Adjuvans zur Therapie depressiver Symptome und affektiver Störungen nicht empfohlen werden.
Es liegen zudem Hinweise vor, dass es unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) zu einem Anstieg an freiem Tryptophan im Blut kommt. Dabei verdrängt ASS Tryptophan aus seiner Plasmaeiweißbindung am Albumin (Maharaj et al. 2004). Dieser Effekt ist für den therapeutisch Dosisbereich von 500 mg, bei dem ASS analgetisch bzw. antipyretisch wirkt, belegt und scheint daher von klinischer Relevanz. Weitere Arzneimittel, die den Anteil an freiem Tryptophan durch Verdrängung aus der Albuminbindung erhöhen, sind Clofibrate (Lipidsenker) und Probenecid (Reduktion erhöhter Harnsäurespiegel) (Badawy 2009).
Für Niacin ist bekannt, dass es akut zu einer Senkung der FFA-Konzentration führt (Dosierung 500 mg). Weniger bekannt ist, dass es ca. 3 Std. nach oraler Aufnahme zu einem Rebound-Phänomen mit einem deutlichen Anstieg der FFA kommt (Peireira 1967, Kamanna 2007). Die Einnahme von Tryptophan ca. 3 Std. nach Niacin-Gabe sollte ebenfalls zu einer erhöhten Konzentration von freiem Tryptophan führen und damit gute Voraussetzungen für eine optimierte Tryptophan-Bioverfügbarkeit schaffen.
Die Gabe von physiologischen Dosen Niacin (Vitamin B3) wirkt sich immer dann günstig auf die Serotoninsynthese aus, wenn ein relativer Vitamin-B3-Mangel vorliegt. Eine unzureichende Versorgung mit Vitamin-B3 führt dazu, dass der Körper einen wesentlichen Teil des aufgenommenen Tryptophan für die Eigensynthese von Vitamin-B3 verwendet. Die zeitgleiche Gabe von Niacin (Vitamin B3) in niedriger Dosis zusammen mit Tryptophan zum Ausgleich von Mangelerscheinungen ist nicht sinnvoll, da Niacin das in der Leber für den Abbau von Tryptophan zuständige Enzym (TDO) aktiviert (Sainio et al. 1990). Folglich muss der Ausgleich eines unzureichenden Vitamin-B3-Statuses vor Beginn der Tryptophan-Therapie abgeschlossen sein.
Auch für hohe Dosen von Niacin (> 500 mg) sind ungünstige Effekte auf die Verfügbarkeit von Tryptophan für die Serotoninsynthese beschrieben (Penberthy 2007). Hohe Dosen von Niacin stimulieren ein weiteres wichtiges für den Abbau von Tryptophan verantwortliches Enzymsystem (Indolamin-2,3-Dihydroxyoxigenase).
Je mehr Tryptophan substituiert wird, desto mehr Tryptophan steht für die Serotoninsynthese zur Verfügung. Diese Aussage ist leider falsch! Die wiederholte Gabe hoher Dosen von Tryptophan führt nicht zu den erwarteten hohen Tryptophan-Spiegeln im Blut. Verantwortlich dafür sind zwei Enzyme, die Tryptophan abbauen. Die Aktivität beider Enzyme wird durch eine hohe Tryptophan-Aufnahme induziert. Das Enzym Tryptophan-Dioxygenase (TDO) ist hauptsächlich in der Leber lokalisiert. Da wiederholt hohe Tryptophan-Gaben das Enzym stimulieren, erscheint es sinnvoll, die Tryptophan-Einnahme auf mehrere niedrige Einzeldosen zu verteilen und regelmäßig Tage ohne Tryptophan-Gabe einzuplanen. Gestützt wird dieses Vorgehen durch Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tryptophan, die spätestens 4 - 6 Std. nach Einnahme wieder eine Normalisierung der Tryptophan-Plasmaspiegel dokumentieren (Green et al. 1980, Möller 1981). Zu beachten ist, dass die Einzeldosis so hoch gewählt werden sollte, dass ausreichend hohe Spiegel an freiem Tryptophan erzeugt werden (≥ 1,5 g Tryptophan) (Green et al. 1980). 

Zusammenfassend scheint es günstiger, Tryptophan nicht als Dauerbehandlung zu geben, sondern als Intervalltherapie mit Pausen, um immer wieder eine Normalisierung der TDO-Enzymaktivität zu erreichen.
Eine weitere Option, um das Angebot von Tryptophan an der BH-Schranke zu erhöhen, wäre die Gabe von Substanzen, die das TDO-Enzym hemmen.
Das zweite wichtige Enzym für den Abbau von Tryptophan ist Indolamin-2,3-Dihydrooxygenase (IDO). Dieses Enzym kommt im Gegensatz zum TDO in sehr vielen Geweben vor und hat eine besondere Bedeutung für die Toleranz-Entwicklung gegenüber fremden Antigenen. Auch die IDO-Aktivität wird durch ein hohes Angebot an Tryptophan gesteigert und damit die Tryptophan-Verfügbarkeit für die Serotoninsynthese reduziert.


Die Hemmung der Tryptopan-abbauenden Enzyme erhöht die zentrale Tryptophan-Verfügbarkeit

Das Enzym Tryptophan-Dioxygenase (TDO), das hauptsächlich in der Leber lokalisiert ist, verhindert bei hoher Tryptophan-Zufuhr durch dessen Abbau, dass das Angebot an freiem Tryptophan zur Aufnahme ins ZNS proportional zur aufgenommenen Dosis ansteigt (Salter et al. 1995). Es scheint zudem ein umgekehrtes Verhältnis zwischen dem Serotoninspiegel im Gehirn und der TDO-Aktivität in der Leber zu bestehen (Daya et al. 1989).
Es liegen Hinweise vor, dass die Gabe von Paracetamol die TDO-Aktivität hemmt und damit die Menge an Tryptophan, die für die Serotonin-Synthese zur Verfügung steht, erhöht (Daya et al. 2000, Maharaj et al. 2004). Der gleiche Effekt auf die TDO-Aktivität wurde für Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) in einer tierexperimentellen Untersuchung beschrieben (Maharaj et al. 2004).
Auch für die Gabe von Melatonin ist ein hemmender Effekt auf die TDO-Aktivität dokumentiert (Walsh et al. 1997). Da insbesondere hohe Dosen Melatonin den Schlaf-Wach-Rhythmus beeinflussen können, scheint die Kombination mit dem schlafanstoßenden Tryptophan als Dauermedikation ungeeignet zu sein.
Es liegen Hinweise vor, dass Alkoholkonsum ebenfalls die TDO-Aktivität steigert. Innerhalb von 2 Std. nach dem Alkohol-Konsum wurde ein Abfall der Tryptophan-Plasmaspiegel und ein Anstieg der Kynurenin-Metaboliten gemessen (Badawy et al. 2009). Wie bereits beschrieben, stimulieren auch physiologische Dosen von Vitamin B3 das Enzym TDO und vermindern dadurch den Tryptophan-Spiegel im Blut (Sainio et al. 1990).
Das zweite, wichtige Enzym für den Abbau von Tryptophan ist Indolamin-2,3-Dihydrooxygenase (IDO). Für eine Reihe von Naturstoffen ist eine Hemmung von IDO beschrieben. Beispielsweise hemmt Rosmarinsäure die IDO-Aktivität und damit den Abbau von Tryptophan (Lee et al 2007). Möglicherweise ist ein Teil der positiven Wirkung von Melissenextrakt (enthält einen hohen Anteil an Rosmarinsäure, z.B. Gastrovegetalin®) auf dessen Einfluss auf das Serotoninsystem zurückzuführen.
Auch für das Curcurmin (Curcuma) ist ein hemmender Effekt auf die IDO-Aktivität dokumentiert (Jeong et al. 2009). Für Curcurmin ist in der Literatur eine antidepressive Wirkung beschrieben, wobei die Wirkung nur z.T. über Serotonin-Rezeptoren vermittelt wird (Wang et al. 2008).
Eine aktuelle Untersuchung liefert einen ersten Hinweis, dass auch Kakao einen hemmenden Effekt auf die IDO-Aktivität ausübt (Jenny et al. 2009). Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob sich Kakao in den üblicherweise verzerrten Mengen positiv auf die Tryptophan-Verfügbarkeit auswirkt.
Resveratrol, eine Substanz die natürlicherweise in Trauben vorkommt (besonders hohe Konzentrationen sind für Rotwein dokumentiert), hemmt ebenfalls das Enzym IDO (Banerjee et al. 2008).
Auch das Butyrat scheint einen ganz wesentlichen Einfluss auf die IDO-Aktivität zu haben. Erste Untersuchungen belegen, dass Natríum-Butyrat die IDO-Enzymaktivität herunterreguliert (Jiang GM et al. 2010). Für das Butyrat ist seit längerem bekannt, dass es im Bereich der Darmschleimhaut eine tumorprotektive Wirkung entfaltet. Auf diätetischem Wege lässt sich die Butyrat-Konzentration im Darm z.B. durch ein erhöhtes Angebot an resistenter Stärke über die Nahrung steigern. Sollte sich in-vivo bestätigen, dass diätetisch induzierte hohe Butyrat-Konzentrationen die zentrale Tryptophanverfügbarkeit verbessern, so stünde ein einfacher Weg zur Verfügung, um z.B. einer stressinduzierten hohen IDO-Aktivität entgegenzuwirken. Diese hohe IDO-Aktivität ist möglicherweise wesentlich an der Entstehung einer Depression als Folge von chronischem Stress beteiligt.
Acetylsalicylsäure scheint über unterschiedliche Wirkmechanismen die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan positiv zu beeinflussen. Neben der Erhöhung des freien Tryptophan durch Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung und der Hemmung der TDO-Aktivität, wird ein weiterer Mechanismus diskutiert: ASS reduziert demnach die über Interferon-γ vermittelte erhöhte Aktivität von IDO infolge einer Immunstimulation (Schroecksnadel et al. 2005).

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Die Auswirkungen von Stress auf das Tryptophan-Serotonin-System

Der Zusammenhang zwischen langandauernder hoher Stressbelastung und dem Auftreten einer Depression ist in der Literatur wiederholt beschrieben. Der Mechanismus, durch den Stress zu depressiven Symptomen führt, ist hingegen noch unzureichend verstanden. Eine mögliche Erklärung ist, dass Stress, über eine erhöhte Cortisonfreisetzung die TDO-Aktivität stimuliert und damit zum Abbau von Tryptophan beiträgt (Hirota T. et al. 1985). Dieser Wirkmechanismus erklärt allerdings nur teilweise das Zustandekommen einer Depression als Ausdruck eines relativen Serotoninmangels (Miura et al. 2008). Eine aktuelle Untersuchung von Kiank et al. 2010 kommt zu dem Schluss, dass wiederholte Stresssituationen auch unabhängig vom Cortison zu einem relativen Tryptophanmangel mit einer nachfolgend verringerten Serotoninbildung führen. Die Ursache für das verminderte Tryptophanangebot liegt den Untersuchungen zufolge in der Aktivierung des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) durch bestimmte Zytokine (TNFalpha, IFNgamma). Langandauernder Stress wirkt demnach durch die Aktivierung beider tryptophanabbauender Enzyme (TDO, IDO) maximal hemmend auf die Serotoninbildung. Diese Beobachtung liefert eine befriedigende Erklärung für das häufige Auftreten von depressiven Symptomen infolge hoher Stressbelastung.


Wie könnte ein geeignetes Behandlungsschema für die Tryptophan-Einnahme aussehen?

Bei Personen, die keinen regelmäßigen Ausdauersport betreiben, wäre die Gabe von 2x tgl. 1,5 g Tryptophan in einem nüchternen Zustand mit größtmöglichen Abstand zu nächsten Mahlzeit empfehlenswert. Individuell können höhere Einzeldosen als 1,5 g Tryptophan notwendig sein.
Um sich nicht an die schlafanstoßende Wirkung von Tryptophan zu gewöhnen, sollte eine spät-abendliche Einnahme vermieden werden. Geeignet wäre die morgendliche Gabe direkt nach dem Aufstehen, mindestens eine Stunde vor dem Frühstück. Die zweite Gabe könnte dann am frühen Nachmittag mit mindestens 2 - 3 Std. Abstand zum Mittagessen erfolgen.
Für Personen, die regelmäßig Ausdauersport betreiben, bietet sich die Einnahme von 1,5 g Tryptophan 30 Min. vor Belastungsbeginn an. Aufgrund der guten Verfügbarkeit des Tryptophan ist unter diesen Bedingungen eine Einmalgabe pro Tag ausreichend (Ausdauerbelastungen ≥ 1 Std.).


Empfohlene Therapiedauer 

Nach zwei Behandlungszyklen über jeweils 4 Wochen, ggf. mit einer Dosisanpassung nach dem ersten Zyklus, sollte sich ein klarer Behandlungserfolg zeigen, ansonsten muss dieser Behandlungsansatz zur Beeinflussung des Serotonin-Systems kritisch hinterfragt werden. Verschiedene kontrollierte Studien zeigen, dass einzelne Patienten auf eine Beeinflussung des Serotoninsystems durch Tryptophan-Gabe nicht ansprechen (Jans et al. 2007).
Bezogen auf einen 4-wöchigen Behandlungszyklus wird in der ersten Woche die Tryptophan-Einnahme mit täglich 1,5 – 3 g über 3 Tage begonnen, dann folgt ein Tag Pause. Am 5. und 6. Tag der Woche werden wieder 1,5 - 3 g Tryptophan tgl. eingenommen. Zum Wochenabschluss findet wieder eine Einnahmepause statt.

Therapiewochen 1 - 3
1 – 3. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan täglich
4. Tag: Einnahmepause
5. + 6. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan täglich
7. Tag: Einnahmepause

Die zweite und dritte Behandlungswoche ist identisch mit der ersten Woche. Die vierte Therapiewoche ist durch eine Erhaltungstherapie gekennzeichnet:
Zwei Tage ohne Therapie werden gefolgt von einem Tag mit 1,5 – 3 g Tryptophan. Der 4. und 5. Tag sind wiederum behandlungsfrei, am 6. Tag wird wieder 1,5 – 3 g Tryptophan eingenommen, der 7. Tag ist ohne Behandlung.

Erhaltungstherapie:
1. und 2. Tag: Therapiepause
3. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan
4. und 5. Tag: Therapiepause
6. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan
7. Tag: Therapiepause

Um Störungen in der Serotoninsynthese zu vermeiden, die auf das Fehlen notwendiger Co-Faktoren zurückzuführen sind, erscheint es sinnvoll in regelmäßigen Abständen Vitamin-B6, Magnesium, Folsäure und ggf. Omega-3-Fettsäuren zu supplementieren.

Tryptophan-Entzug

Störungen der Serotoninsynthese, die auf einen Tryptophan-Mangel zurückzuführen sind, der eine ständige Supplementation erforderlich macht, können zu unerwünschten Begleiterscheinungen führen. Nach langandauernder Supplementation von Tryptophan (> 3 Monate) kann es bereits nach 3 bis 5 Tagen ohne Tryptophan-Einnahme zu einer Art Rebound-Phänomen kommen, bei dem die vor Therapiebeginn bestehenden Symptome mit deutlicher Ausprägung erneut auftreten. Typische Anzeichen können dann, z.B. eine verstärkte Agitiertheit (Unruhe, Getriebenheit), eine vermehrte Reizbarkeit oder eine allgemeine Unzufriedenheit sein. Darüber hinaus wird eine Art Rastlosigkeit und eine Unfähigkeit sich zu konzentrieren beobachtet. Möglicherweise lässt sich diese akute Serotonin-Mangelerscheinung durch eine verstärkte Exposition gegenüber Sonnenlicht oder durch eine vorbeugende Lichttherapie (10.000 Lux für mind. 30 Min pro Tag) verhindern (aan het Rot et al. 2008).


Was sind weitere, negative Begleiterscheinungen einer regelmäßigen Tryptophan-Supplementation? Wie lassen sich diese verhindern?

Die Metabolisierung bzw. der Abbau von Tryptophan führt neben der Bildung von neuroprotektiven Verbindungen (Kynurensäure) auch zur Entstehung von neuotoxischen Substanzen (Quinolinsäure) (Costantino 2009). Es liegen zudem Hinweise vor, dass ein unphysiologisch hohes Angebot an Tryptophan (> 5 g) zu einer vermehrten Bildung von freien Radikalen führt (Forrest et al. 2004, Coskun et al. 2006). Ein zusätzlicher antioxidativer Schutz wäre daher bei Langzeittherapie empfehlenswert. Eine Möglichkeit die endogene antioxidative Kapazität zu erhöhen, besteht in der Supplementation von N-Acetylcystein (NAC). Damit lässt sich die endogene Glutathion-Bildung stimulieren (Vats et al. 2008).
Eine bedeutsame Nebenwirkung der Tryptophan-Anwendung ist das Tryptophan-assoziierten Eosinophilie-Myalgie-Syndrom. Das gehäufte Auftreten des Eosinophilie-Myalgie-Syndrom führte Anfang der 90er Jahre zu einem vorübergehenden Anwendungs-Verbot von Tryptophan. Die Ursache dieser gehäuft unter höheren Dosierungen und langer Anwendungsdauer auftretenden Nebenwirkung wurde nie vollständig geklärt. Möglicherweise waren diese Nebenwirkungsfälle auf Produktionsverunreinigungen zurückzuführen (Blackburn 1997). Nach Durchsicht der Literatur gibt es auch weiterhin Hinweise (Blackburn 1997) für das Auftreten des Eosinophilie-Myalgie-Syndrom (EM-Syndrom) nach Langzeitanwendung mit hohen Tryptophan-Dosierungen (Kamb et al. 1992: > 4 g/Tag). Mögliche Symptome können eine erhöhte Eosinophilenzahl, Muskelbeschwerden bzw. Muskelschmerzen, aber auch sklerodermieähnliche Hautveränderungen sein (Szeimies, Meurer 1993). Als ein beginnendes EM-Syndrom können bei Ausdauersportlern Muskelschmerzen unklarer Genese gewertet werden (Penberthy 2007), die ein Training über mehre Wochen unmöglich machen. Aufgrund der Kombination von Tryptophan-Einnahme und Ausdauertraining können unter diesen Bedingungen wahrscheinlich schon geringere kumulative Dosen ausreichen, um diese Beschwerden auszulösen.


Ist die Einnahme von 5-HTP eine Alternative zur Tryptophan-Supplementation?

Nach Aufnahme von freiem Tryptophan über die Blut-Hirn-Schranke kommt es wie beschrieben enzymatisch zur Bildung von 5-Hydroxythryptophan (5-HTP). 5-HTP ist der direkte Vorläufer des Serotonins. Der Vorteil einer Therapie mit 5-HTP ist die gute Aufnahme dieser Substanz über die Blut-Hirn-Schranke. Im Gegensatz zum Tryptophan benötigt 5-HTP keinen Aminosäure-Transporter, um in das Gehirn zu gelangen. Alle Maßnahmen, die darauf abzielen, die Konzentration an freiem Tryptophan zu erhöhen, entfallen bei der Anwendung von 5-HTP. Die Wirksamkeit von 5-HTP zur Behandlung depressiver Störungen wird seit Jahren kontrovers diskutiert (van Vliet et al. 1996, Birdsall 1998). Bisher fehlen überzeugende Daten aus kontrollierten Studien (van Hiele 1980). Ein wesentlicher Nachteil bei der Anwendung von 5-HTP ist die Tatsache, dass auch außerhalb des Gehirns, in der Peripherie, die enzymatische Umwandlung von 5-HTP zu Serotonin stattfindet. Daher kommt in der Regel nur ein Teil der verabreichten Dosis zentral zur Wirkung. Dieses Problem der vorzeitigen peripheren Umwandlung existiert auch bei der Behandlung mit der Vorläufersubstanz des Dopamins (L-Dopa). Die Therapie der Parkinson-Erkrankung mit L-Dopa zeigt nur eine geringe Wirksamkeit, solange die periphere Umwandlung in Dopamin nicht verhindert wird. Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxylase-Hemmers Carbidopa mit L-Dopa wird diese periphere Dopamin-Bildung verhindert und es steht mehr L-Dopa für die zentrale Dopamin-Synthese zur Verfügung. Es ist daher naheliegend, durch die kombinierte Gabe von L-Tryptophan mit einem Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa die zentrale Verfügbarkeit von 5-HTP zu verbessern. Dieses Therapieprinzip hat sich in Studien als wirksam erwiesen (Smarius et al. 2008). Allerdings steht bisher kein Arzneimittel mit einer fixen Kombination aus 5-HTP und Carbidopa zur Verfügung. Ein weiterer therapiebegrenzender Faktor bei der Gabe von 5-HTP ist die Verträglichkeit. Während 1,5 g Tryptophan ohne auffällige Nebenwirkungen vertragen werden (Young 1986), kommt es bereits nach der Einnahme von 50 – 100 mg 5-HTP regelmäßig zum Auftreten von Übelkeit. Für höhere Dosen von 5-HTP ist in Studien eine hohe Therapieabbruchrate aufgrund dieser Unverträglichkeit dokumentiert (Smarius et al. 2008).


Gibt es andere Möglichkeiten, außer der Einnahme von Tryptophan-Tabletten, die Tryptophan-Zufuhr zu erhöhen und nachfolgend die Serotoninsynthese zu stimulieren?

Alpha-Lactalbumin, eine Proteinfraktion aus dem Molkeprotein weist einen hohen Tryptophan-Anteil und gleichzeitig ein günstiges Tryptophan/LNAA-Verhältnis auf. Untersuchungen bestätigen, dass eine mit Alpha-Lactalbumin angereicherte Ernährung zu einem signifikanten Anstieg im Tryptophan/LNAA-Verhältnis führt. Die bisher durchgeführten klinischen Studien zeigten allerdings nur eine geringe Wirksamkeit bezogen auf affektive und kognitive Störungen (Markus et al 2002, Markus et al. 2008). Eine Therapieempfehlung ist auf Basis dieser Daten nicht gerechtfertigt.
Aktuelle Untersuchungen dokumentieren, dass Darmbakterien in der Lage sind aus Chinasäure Tryptophan zu bilden und in das Darmlumen zu sezernieren (Pero et al. 2009). Erste Daten deuten darauf hin, dass es nach dem Genuss von Früchten mit einem hohen Gehalt an Chinasäure (wie z. B. Wildheidelbeeren, Kiwi, Cranberry, Preiselbeeren, Pflaumen und Pfirsiche) im Gastrointestinaltrakt zu einer vermehrten Bildung von Tryptophan kommt. Als Folge der erhöhten Zufuhr von Chinasäure wurden Tryptophan-Blutspiegel gemessen, die oberhalb der durch Tryptophan-Supplementation dokumentierten Spiegel lagen (Pero et al. 2009). Diese Beobachtung liefert einen weiteren Baustein für die bisher wissenschaftlich unzureichend untermauerte Einschätzung, dass ein hoher Anteil an Obst in der täglichen Ernährung einen positiven Einfluss auf die Gesundheit hat. Bisher fehlen allerdings Untersuchungen, die einen hohen Konsum chinasäure-haltiger Früchte mit einer geringeren Inzidenz depressiver bzw. affektiver Störungen in Zusammenhang bringen.
Der durch einen Tryptophan-Mangel induzierte Stimmungsabfall lässt sich durch eine gleichzeitig Lichttherapie (10.000 Lux für mind. 30 Min. pro Tag) verhindern (ann het Rot et al. 2008). Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die positive Wirkung der Lichttherapie zumindest teilweise über das Serotoninsystem vermittelt wird. Studiendaten lassen zudem vermuten, dass die Tryptophan-Gabe und die Lichttherapie einen additiven Effekt auf das Serotoninsystem ausüben (Lam et al. 1997).
Depressive Symptome können durch Ernährungsdefizite kann wesentlich mit verursacht sein. Wenn ein Serotoninmangel nicht auf die Gabe von Tryptophan anspricht, so sollte geprüft werden, ob ein Folsäure-Mangel (Simon et Young 2007, Astorg et al. 2008) oder eine Unterversorgung mit Omega-3-Fettsäuren vorliegt (Su 2008). Die biochemischen Zusammenhänge lassen vermuten, dass die zusätzliche Gabe von Folsäure und Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit suboptimaler Versorgung auch die Wirkung von Tryptophan auf die Serotoninsynthese verbessern könnte (Sarris et al. 2009).


Wechselwirkungen zwischen Tryptophan und Dopamin

Führt die Langzeit-Gabe von Tryptophan zu einer Störung im Dopaminstoffwechsel?
Als Folge einer langfristigen Einnahme von Tryptophan mit Stimulierung der zentralen Serotonin-Synthese kann es zu einem relativen Dopaminmangel kommen (Andrews et al. 1978, Hashiguti et al. 1993). Die Ausprägung dieser Wechselwirkung ist individuell verschieden und wird häufig erst nach monatelanger bis jahrelanger Tryptophan-Einnahme beobachtet. Verschiedene Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Serotonin- und Dopaminsynthese in Abhängigkeit von einander reguliert werden (Trouvin et al. 1991). Eine erhöhte Serotoninsynthese wirkt hemmend auf die Dopaminsynthese und umgekehrt (Hashiguti et al. 1993). Die dauerhafte Stimulation der Serotoninsynthese durch die Gabe von Tryptophan scheint langfristig zu einer verminderten zentralen Dopaminaktivität zu führen. Die probatorische Gabe von L-Dopa kann bei positiven Ansprechen als Hinweis auf das Vorliegen einen relativen Dopaminmangel gewertet werden. Um diesen Ungleichgewicht von Dopamin und Serotonin vorzubeugen, erscheint es notwendig zeitweise auch die zentrale Dopaminsynthese zu stimulieren. Einen weiteren Beleg für die enge Verzahnung der Serotonin- und Dopaminaktivität liefert die Beobachtung, dass unter Hitzebelastung eine erhöhte Dopaminaktivität die durch Serotonin vermittelte zentrale Ermüdung reduziert (Dawis et Bailey 1997, Watson et al. 2005).
Es liegen Hinweise vor, dass sich die Synthese des Neurotransmitters Dopamin in analoger Weise zum Serotonin durch die Gabe der Vorläufersubstanz Tyrosin stimulieren lässt (Acworth et al. 1988, Rasmussen et al. 1983, Benedict et al. 1983, During et al. 1989, Fernstrom et al. 2007). Eine Möglichkeit dieses Ungleichgewicht zwischen Serotonin und Dopamin zu kompensieren, besteht demnach in der Gabe der Aminosäure Tryosin in den Einnahmepausen vom Tryptophan in einer Dosierung von täglich 20 mg/kg KG (Badawy et Williams 1982). Dieser frühe funktionelle Dopaminmangel kann sich bei Gesunden unter langfristiger Tryptophan-Gabe insbesondere durch koordinative Störungen unter körperlicher Belastung äußern. Das normale Gangbild beim Menschen ist ganz wesentlich von einer balancierten Dopamin- und Serotonin-Aktivität abhängig (Mann et al. 2008). Eine verminderte Dopaminaktivität kann dieses empfindliche Gleichgewicht stören und äußert sich dann in einer Beeinträchtigung des normalen Bewegungsablaufs. Beispielsweise zeigte sich beim leistungsorientierten Laufen eine Beeinträchtigung der Laufkoordination, die subjektiv als eine Art Rigidität, als „zähe Laufbewegung“ in Analogie zum „wächsenden“ Widerstand im Rahmen der Parkinson-Erkrankung wahrgenommen wird. Der Bewegungsablauf scheint nicht mehr so flüssig, der Läufer benötigt deutlich mehr Antrieb, um das gleiche Leistungsniveau abzurufen. Unter L-Dopa-Gabe (tgl. 100 mg + 25 mg Carbidopa) bessert sich dieses Defizit innerhalb von 5 bis 7 Tagen. Auffällig ist die nach Ausgleich des relativen Dopaminmangels zu beobachtende erhöhte Belastungsbereitschaft, verbesserte Motivationslage und ein allgemein erhöhter Antrieb. Da sich die Dopamin- und Serotoninsynthese gegenseitig beeinflussen, sollten weder Tyrosin noch L-Dopa gleichzeitig mit Tryptophan verabreicht werden. Eine sequenzielle Gabe hingegen ermöglicht die Korrektur des relativen Dopaminmangels.


Tryptophan – Wechselwirkung mit Schmerzmittel Tramadol

Das Serotonin-Syndrom kann als Folge der gleichzeitigen Einnahme von L-Tryptophan und Tramadol auftreten. Die gleichzeitige Behandlung mit dem zentral wirkenden Analgetikum Tramadol und L-Tryptophan kann zu schweren Nebenwirkungen führen. Bei Patienten beispielsweise, die aufgrund starker Schmerzen Tramadol eingenommen haben, kann die Aufnahme von 1 g L-Tryptophan auch in einem Abstand von mehreren Stunden zu einem Serotonin-Syndrom führen. Das Serotonin-Syndrom ist in der Regel die Folge einer stark erhöhten Serotoninaktivität. Dabei treten Symptome, wie Veränderungen der psychischen Verfassung, Ruhelosigkeit, rasche unwillkürliche Muskelzuckungen, gesteigerte Reflexbereitschaft, Schwitzen, Schüttelfrost und Tremor, auf. In vielen Fällen bilden sich diese Symptome innerhalb von wenigen Stunden wieder vollständig zurück.

Wie verändert sich die langfristige Tryptophan-Behandlung unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen mit dem Dopaminsystem?
Bezogen auf einen 4-wöchigen Behandlungszyklus wäre in der ersten Woche die Tryptophan-Einnahme mit täglich 1,5 – 3 g über 3 Tage empfehlenswert, dann könnte für einen Tag der Wechsel zum Tyrosin (Dosierung: 0,5 – 1 g) erfolgen. Der 5. und 6. Tag der Woche bestünde wieder aus der Supplementation von 1,5 – 3 g Tryptophan. Zum Wochenabschluss wäre eine Einnahmepause ratsam.

Therapiewochen 1 – 3:
1 – 3. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan täglich
4. Tag: Tyrosin (0,5 – 1 g)
5. – 6. Tag: 1,5 – 3 g Tryptophan täglich
7. Tag: Einnahmepause
Die zweite und dritte Behandlungswoche wäre identisch mit der ersten Woche. Die vierte Therapiewoche wäre wieder durch eine Erhaltungstherapie gekennzeichnet:
Zwei Tage ohne Therapie werden gefolgt von einem Tag mit 1,5 – 3 g Tryptophan. Der 4. und 5. Tag wären wiederum behandlungsfrei, am 6. Tag kämen 1,5 – 3 g Tryptophan zur Anwendung, der 7. Tag wäre ohne Behandlung.
Die Behandlung mit L-Dopa (zusammen mit Carbidopa) sollte der Situation vorbehalten bleiben, bei der sich aufgrund einer langfristigen einseitigen Stimulation der Serotoninsynthese mit Tryptophan ein klinisch auffälliger, relativer Dopaminmangel eingestellt hat.


Warum sind die Studienergebnisse zur Tryptophangabe in Bezug auf die antidepressive Wirkung so inkonsistent?

Bisher liegen nur wenige, überzeugende Daten aus kontrollierten Studien zur antidepressiven Wirkung einer Tryptophan-Supplementation vor (Thomson et al. 1982, Steinberg et al. 1999). In vielen Studien zur Wirkung von Tryptophan wurde den notwendigen Voraussetzungen für eine Erhöhung der Tryptophan-Konzentration an der Bluthirnschranke nicht ausreichend Rechnung getragen. Bei Einnahme von Tryptophan zusammen mit den Mahlzeiten muss davon ausgegangen werden, dass zusätzlich kaum relevante Mengen an freien Tryptophan für die Serotoninsynthese zur Verfügung stehen. Um eine optimale Wirkung durch das Tryptophan zu erreichen, ist eine Supplementation im nüchternen Zustand notwendig. Es ist daher nicht überraschend, dass Untersuchungen zur Wirkung der oralen Tryptophan-Gabe auf die Symptomatik einer Depression keine konsistenten Ergebnisse erbrachten.


Warum findet Tryptophan in der Therapie der Depression so wenig Berücksichtigung?

Diese besonderen Anforderungen an den Einnahmerhythmus erklären, warum die Akzeptanz für diese Behandlungsoption nur gering ausgeprägt ist. Wirklich gute Aufnahme-Bedingungen werden zudem nur unter sportlichen Ausdauerbelastungen erzielt. Aber gerade die Gruppe der hochausdauertrainierten Personen weist eine relativ geringe Inzidenz depressiver Störungen auf. Die antidepressive Wirkung von Ausdauertraining ist vielfach in der Literatur beschrieben (Martinsen et Nord 2008, Ströhle 2008, Blumenthal 2007, Knubben et al. 2007, Nabkasorn et al. 2006).


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Weitere Informationen zur Wirkung von Tryptophan:


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